LOXO-101 1223403-58-4
tło
IC50: niski zakres nanomolowy dla hamowania wszystkich członków rodziny TRK
LOXO-101 jest inhibitorem kinaz receptora tropomiozyny (TRK).
Rodzina receptorów neurotrofin TRK i ich ligandy neurotrofin regulują wzrost, różnicowanie i przeżycie neuronów.
In vitro: W poprzednim badaniu LOXO-101 oceniano pod kątem hamowania enzymu kinazy poza celem względem panelu kinaz innych niż TRK w stężeniu 1000 nM i stężeniach ATP wokół Km. Wyniki pokazały, że LOXO-101 miał większe niż 50% hamowanie tylko dla jednej kinazy innej niż TRK, którą była TNK2 z IC50 wynoszącym 576 nM. Ponadto nie stwierdzono istotnego zahamowania hERG ani przedłużonej obserwacji QT [1].
In vivo: Badania na zwierzętach wykazały, że LOXO-101 był zdolny do hamowania wzrostu guza in vivo. Atymiczne nagie myszy, którym wstrzyknięto komórki KM12, leczono doustnie LOXO-101 codziennie przez 2 tygodnie i obserwowano zależne od dawki hamowanie guza, co wskazuje na zdolność LOXO-101 do hamowania wzrostu guza in vivo [1].
Badanie kliniczne: W 2014 r. Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy I z eskalacją dawki u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (ClinicalTrials.gov nr NCT02122913) w celu oceny bezpieczeństwa i PK LOXO-101. Pacjentom podaje się dawkę raz lub dwa razy dziennie przez 28 dni ciągłego podawania w rosnących kohortach. Wstępne dane PK i dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że wolne poziomy LOXO-101 w osoczu są w biologicznie odpowiednich stężeniach, aby hamować onkogeny TRK. W tym badaniu pierwszy i jedyny pacjent wykazał fuzję TRK i szybką kliniczną regresję guza obserwowaną po leczeniu LOXO-101 [1].
Odniesienie:
[1] Doebele RC i in. Onkogenna fuzja NTRK u pacjenta z mięsakiem tkanek miękkich z odpowiedzią na inhibitor kinazy tropomiozyny LOXO-101. Cancer Discov 2015 październik; 5 (10): 1049-57.
Opis
Larotrektynib (LOXO-101) jest doustnym, konkurencyjnym wobec ATP, selektywnym inhibitorem receptorów rodziny kinaz związanych z tropomiozyną (TRK), o niskim nanomolowym 50% stężeniu hamującym wobec wszystkich trzech izoform (TRKA, B i C).
Badanie kliniczne
Numer NCT | Sponsor | Stan: schorzenie | Data rozpoczęcia |
Faza |
NCT03025360 | Bayer | Guzy z NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | Bayer | Lite guzy z fuzją NTRK | 16 grudnia 2015 r |
Faza 1 | Faza 2 |
NCT02122913 | Bayer | Lite guzy z fuzją NTRK | 4 maja 2014 |
Faza 1 |
NCT03213704 | National Cancer Institute (NCI) | Zaawansowany złośliwy nowotwór lity | Wyściółczak nawracający | Nawracający mięsak Ewinga + prymitywny guz neuroektodermalny z komórek obwodowych | Glejak nawracający | Nawracający hepatoblastoma | Nawracająca histiocytoza komórek Langerhansa | Nawracający złośliwy nowotwór z komórek zarodkowych | Nawracający glejak złośliwy | Nerwiak złośliwy nawracający | Nerwiak złośliwy nawracający | Chłoniak nieziarniczy | Nawracający kostniakomięsak | Nawracający guz prążkowanokomórkowy | Nawracający mięsak prążkowanokomórkowy | Nawracający mięsak tkanek miękkich | Oporny wyściółczak | Oporny mięsak Ewinga + obwodowy pierwotny guz neuroektodermalny | oporny na leczenie glejak | nowotworowy oporny nowotworowy | nowotworowy oporny nowotwór | Glejak złośliwy | Oporny złośliwy lity nowotwór | Oporny nerwiak zarodkowy | Oporny chłoniak nieziarniczy | Oporny mięsak kostny | Oporny pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego | Oporny guz prążkowanokomórkowy | Oporny mięsak prążkowanokomórkowy | Guz Wilmsa | 24 lipca 2017 r |
Faza 2 |
NCT02465060 | National Cancer Institute (NCI) | Zaawansowany złośliwy nowotwór lity | Rak pęcherza moczowego | Rak piersi | Rak szyjki macicy | Rak okrężnicy | Rak jelita grubego | Rak endometrium | Rak przełyku | Rak żołądka | Glejak | Rak głowy i szyi | Rak nerki | Rak wątroby i wewnątrzwątrobowego raka żółci | Złośliwy nowotwór macicy | Czerniak | Rak jajnika | Rak trzustki | Szpiczak plazmatyczny | Rak prostaty | Rak odbytnicy | Nawracający rak pęcherza | Nawracający rak piersi | Nawracający rak szyjki macicy | Nawracający rak okrężnicy | Nawracający rak jelita grubego | Nawrotowy rak jelita grubego | | Nawracający glejak | Nawracający rak głowy i szyi | Nawracający rak wątroby | Nawracający rak płuc | Nawracający chłoniak | Nawracający złośliwy guz lity | Nawracający czerniak | Nawracający rak jajnika | Nawracający rak trzustki | Nawracający rak prostokomórkowy | Nawracający rak prostaty | Nawracający rak prostaty | Nawracający rak prostaty | Nawracający rak skóry | Nawracający gruczoł tarczycy Rak | Nawracający rak trzonu macicy | Oporny chłoniak | Oporny złośliwy nowotwór lity | Oporny szpiczak komórek plazmatycznych | Rak skóry | Rak tarczycy | Rak trzonu macicy | 12 sierpnia 2015 |
Faza 2 |
NCT03834961 | Children´s Oncology Group | National Cancer Institute (NCI) | Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego | Włókniakomięsak dziecięcy | Nawracająca ostra białaczka | Ostra białaczka oporna na leczenie | Lity nowotwór | 18 września 2019 r |
Faza 2 |
NCT04142437 | Bayer | Lokalnie zaawansowany lub przerzutowy guz lity z fuzją genów NTRK | 3 kwietnia 2020 r |
|
NCT03155620 | National Cancer Institute (NCI) | Zaawansowany złośliwy nowotwór lity | Chłoniak nieziarniczy III stopnia Ann Arbor | Chłoniak nieziarniczy IV stopnia Ann Arbor | Mięsak histiocytarny | Młodzieńczy ziarniniak ziarnisty | Histiocytoza komórek Langerhansa | Glejak złośliwy | Nawracający prążkowany mięsak dziecięcy | Nawracający krwionośny mięsak dziecięcy | Nawracający krwotok | Nawracający hepatoblastoma | Nawracająca histiocytoza z komórek Langerhansa | Nawracający złośliwy nowotwór z komórek zarodkowych | Nawracający złośliwy guz lity | Nawracający rdzeniak zarodkowy | Nawracający nerwiak zarodkowy | Nawracający nieziarniczy chłoniak | Nawracający nowotworowy nowotwór złośliwy | | Nawracający mięsak tkanek miękkich | Oporny mięsak Ewinga | Oporny glejak | Oporny wątrobiak | Histiocytoza z komórek Langerhansa | Oporny złośliwy nowotwór z komórek zarodkowych | Oporny złośliwy nowotwór lity | Oporny rdzeniak zarodkowy | Oporny nerwiak zarodkowy | Chłoniak oporny na leczenie | Chłoniak oporny na leczenie | prymitywny guz neuroektodermalny obwodowy | oporny na leczenie pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego | oporny guz prążkowanokomórkowy | oporny mięsak prążkowanokomórkowy | guz prążkowanokomórkowy | III stopień kostniakomięsak AJCC v7 | III stopień mięsak mięsak tkanki miękkiej AJCC v7 | stopień IV AJCC v7 | | Mięsak kostniakomięsakowy stopnia IVA AJCC v7 | Mięsakomięsak kostniakomięsakowy stopnia AJCC v7 | Guz Wilmsa | 24 lipca 2017 r |
Faza 2 |
Struktura chemiczna
Wniosek 18 Projekty oceny spójności jakości, które zostały zatwierdzone 4, i 6 projekty są w trakcie zatwierdzania.
Zaawansowany międzynarodowy system zarządzania jakością położył solidne podstawy dla sprzedaży.
Nadzór jakości przebiega przez cały cykl życia produktu, aby zapewnić jakość i efekt terapeutyczny.
Zespół Professional Regulatory Affairs wspiera wymagania jakościowe podczas składania wniosku i rejestracji.