Opis

Rybocyklib (LEE01) jest wysoce specyficznym inhibitorem CDK4/6 o wartościach IC50 odpowiednio 10 nM i 39 nM i jest ponad 1000 razy słabszy wobec kompleksu cyklina B/CDK1.

W Vitro

Traktowanie panelu 17 linii komórek nerwiaka niedojrzałego rybocyklibem (LEE011) w czterologowym zakresie dawek (10 do 10 000 nM).Leczenie rybocyklibem znacząco hamuje wzrost przylegającego substratu w stosunku do kontroli w 12 z 17 zbadanych linii komórkowych nerwiaka niedojrzałego (średnia IC50=306±68 nM, biorąc pod uwagę tylko wrażliwe linie, gdzie czułość jest zdefiniowana jako IC50 poniżej 1μLeczenie M. Rybocyklibem dwóch linii komórkowych nerwiaka niedojrzałego (BE2C i IMR5) o wykazanej wrażliwości na hamowanie CDK4/6 powoduje zależne od dawki nagromadzenie komórek w fazie G0/G1 cyklu komórkowego.To zatrzymanie G0/G1 staje się znaczące przy stężeniach rybocyklibu odpowiednio 100 nM (p=0,007) i 250 nM (p=0,01).

Myszy z niedoborem odporności CB17 niosące heteroprzeszczepy BE2C, NB-1643 (z amplifikacją MYCN, wrażliwe in vitro) lub EBC1 (bez amplifikacji, oporne in vitro) są leczone raz dziennie przez 21 dni rybocyklibem (LEE011; 200 mg/kg) lub kontrola pojazdu.Ta strategia dawkowania jest dobrze tolerowana, ponieważ w żadnym z modeli heteroprzeszczepu nie obserwuje się utraty masy ciała ani innych oznak toksyczności.Wzrost guza jest znacząco opóźniony w ciągu 21 dni leczenia u myszy z heteroprzeszczepami BE2C lub 1643 (oba, p<0,0001), chociaż wzrost został wznowiony po leczeniu.

Przechowywanie

Struktura chemiczna