Opis

Rybocyklib (LEE01) jest wysoce specyficznym inhibitorem CDK4/6 o wartościach IC50 odpowiednio 10 nM i 39 nM i jest ponad 1000 razy słabszy wobec kompleksu cyklina B/CDK1.

In vitro

Leczenie panelu 17 linii komórkowych nerwiaka niedojrzałego rybocyklibem (LEE011) w zakresie dawek wynoszącym cztery log (10 do 10 000 nM). Leczenie rybocyklibem znacząco hamuje wzrost przylegający do substratu w porównaniu z kontrolą w 12 z 17 zbadanych linii komórkowych nerwiaka niedojrzałego (średnie IC50 = 306±68 nM, biorąc pod uwagę tylko linie wrażliwe, gdzie czułość definiuje się jako IC50 mniejsze niż 1μLeczenie M. Rybocyklibem dwóch linii komórkowych nerwiaka niedojrzałego (BE2C i IMR5) o wykazanej wrażliwości na hamowanie CDK4/6 powoduje zależną od dawki akumulację komórek w fazie G0/G1 cyklu komórkowego. To zatrzymanie G0/G1 staje się znaczące przy stężeniach rybocyklibu odpowiednio 100 nM (p=0,007) i 250 nM (p=0,01).

Myszy z niedoborem odporności CB17, noszące ksenoprzeszczepy BE2C, NB-1643 (amplifikowany MYCN, czułe in vitro) lub EBC1 (nieamplifikowane, oporne in vitro) są leczone raz dziennie przez 21 dni rybocyklibem (LEE011; 200 mg/kg) lub kontrola pojazdu. Ta strategia dawkowania jest dobrze tolerowana, ponieważ w żadnym z modeli ksenoprzeszczepów nie obserwuje się utraty masy ciała ani innych oznak toksyczności. Wzrost guza jest znacząco opóźniony w ciągu 21 dni leczenia u myszy posiadających heteroprzeszczepy BE2C lub 1643 (oba, p<0,0001), chociaż wzrost został wznowiony po leczeniu.

Składowanie

Struktura chemiczna