Tło

Apiksaban jest wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa o wartościach Ki 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio u ludzi i królików [1].

Czynnik X, znany również pod eponimem czynnik Stuarta-Prowera, jest enzymem kaskady krzepnięcia.Czynnik X jest aktywowany przez hydrolizę do czynnika Xa przez oba czynniki IX.Czynnik Xa jest aktywowaną formą trombokinazy czynnika krzepnięcia. Hamowanie czynnika Xa może stanowić alternatywną metodę antykoagulacji.Popularnymi antykoagulantami są bezpośrednie inhibitory Xa [2].

In vitro: Apiksaban wykazywał wysoki stopień mocy, selektywności i skuteczności w stosunku do czynnika Xa z Ki 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio dla ludzkiego czynnika Xa i królika Xa [1].Apiksaban wydłużał czas krzepnięcia normalnego osocza ludzkiego przy stężeniach (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 i 0,4 μM, które są wymagane odpowiednio do podwojenia czasu protrombinowego (PT), zmodyfikowanego czasu protrombinowego (mPT), czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ( APTT) i HepTest.Poza tym apiksaban wykazywał najwyższą moc w osoczu ludzkim i króliczym, ale słabszą w osoczu szczura i psa zarówno w testach PT, jak i APTT [3].

In vivo: apiksaban wykazywał doskonałą farmakokinetykę z bardzo niskim klirensem (Cl: 0,02 l kg-1 h-1) i małą objętością dystrybucji (Vdss: 0,2 l/kg) u psa.Poza tym apiksaban wykazywał również umiarkowany okres półtrwania z T1/2 wynoszący 5,8 godziny i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 58%) [1].W modelach królików z zakrzepicą tętniczo-żylną (AVST), zakrzepicą żylną (VT) i elektrycznie pośredniczoną zakrzepicą tętnic szyjnych (ECAT), apiksaban powodował działanie przeciwzakrzepowe z wartościami EC50 wynoszącymi 270 nM, 110 nM i 70 nM w sposób zależny od dawki[3 ].Apiksaban znacząco hamował aktywność czynnika Xa z IC50 wynoszącym 0,22 μM u królików ex vivo [4].U szympansów apiksaban wykazywał również małą objętość dystrybucji (Vdss: 0,17 l kg-1), niski klirens ogólnoustrojowy (Cl: 0,018 l kg-1h-1) i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 59%) [5].

Bibliografia:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S i in.Odkrycie 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo [3,4- c] pirydyno-3-karboksyamid (Apixaban, BMS-562247), wysoce silny, selektywny, skuteczny i biodostępny po podaniu doustnym inhibitor czynnika krzepnięcia krwi Xa [J].Dziennik chemii medycznej, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa jako antykoagulanty [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apiksaban, doustny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor czynnika Xa: badania in vitro, przeciwzakrzepowe i antyhemostatyczne [J].Journal of Thrombosis and Heemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu inhibitora czynnika Xa u królików [J].Dziennik zakrzepicy i trombolizy, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Przedkliniczna farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu, silnego i selektywnego inhibitora czynnika Xa [J].Europejskie czasopismo metabolizmu leków i farmakokinetyki, 2011, 36(3): 129-139.

Apiksaban jest wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa o wartościach Ki 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio u ludzi i królików [1].

Czynnik X, znany również pod eponimem czynnik Stuarta-Prowera, jest enzymem kaskady krzepnięcia.Czynnik X jest aktywowany przez hydrolizę do czynnika Xa przez oba czynniki IX.Czynnik Xa jest aktywowaną formą trombokinazy czynnika krzepnięcia. Hamowanie czynnika Xa może stanowić alternatywną metodę antykoagulacji.Popularnymi antykoagulantami są bezpośrednie inhibitory Xa [2].

In vitro: Apiksaban wykazywał wysoki stopień mocy, selektywności i skuteczności w stosunku do czynnika Xa z Ki 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio dla ludzkiego czynnika Xa i królika Xa [1].Apiksaban wydłużał czas krzepnięcia normalnego osocza ludzkiego przy stężeniach (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 i 0,4 μM, które są wymagane odpowiednio do podwojenia czasu protrombinowego (PT), zmodyfikowanego czasu protrombinowego (mPT), czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ( APTT) i HepTest.Poza tym apiksaban wykazywał najwyższą moc w osoczu ludzkim i króliczym, ale słabszą w osoczu szczura i psa zarówno w testach PT, jak i APTT [3].

In vivo: apiksaban wykazywał doskonałą farmakokinetykę z bardzo niskim klirensem (Cl: 0,02 l kg-1 h-1) i małą objętością dystrybucji (Vdss: 0,2 l/kg) u psa.Poza tym apiksaban wykazywał również umiarkowany okres półtrwania z T1/2 wynoszący 5,8 godziny i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 58%) [1].W modelach królików z zakrzepicą tętniczo-żylną (AVST), zakrzepicą żylną (VT) i elektrycznie pośredniczoną zakrzepicą tętnic szyjnych (ECAT), apiksaban powodował działanie przeciwzakrzepowe z wartościami EC50 wynoszącymi 270 nM, 110 nM i 70 nM w sposób zależny od dawki[3 ].Apiksaban znacząco hamował aktywność czynnika Xa z IC50 wynoszącym 0,22 μM u królików ex vivo [4].U szympansów apiksaban wykazywał również małą objętość dystrybucji (Vdss: 0,17 l kg-1), niski klirens ogólnoustrojowy (Cl: 0,018 l kg-1h-1) i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 59%) [5].

Bibliografia:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S i in.Odkrycie 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo [3,4- c] pirydyno-3-karboksyamid (Apixaban, BMS-562247), wysoce silny, selektywny, skuteczny i biodostępny po podaniu doustnym inhibitor czynnika krzepnięcia krwi Xa [J].Dziennik chemii medycznej, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa jako antykoagulanty [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apiksaban, doustny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor czynnika Xa: badania in vitro, przeciwzakrzepowe i antyhemostatyczne [J].Journal of Thrombosis and Heemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu inhibitora czynnika Xa u królików [J].Dziennik zakrzepicy i trombolizy, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Przedkliniczna farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu, silnego i selektywnego inhibitora czynnika Xa [J].Europejskie czasopismo metabolizmu leków i farmakokinetyki, 2011, 36(3): 129-139.

Struktura chemiczna