Opis

Niraparyb (MK-4827) jest bardzo silnym, biodostępnym po podaniu doustnym inhibitorem PARP1 i PARP2, którego wartości IC50 wynoszą odpowiednio 3,8 i 2,1 nM. Niraparyb hamuje naprawę uszkodzeń DNA, aktywuje apoptozę i wykazuje działanie przeciwnowotworowe.

In vitro

Niraparyb (MK-4827) hamuje aktywność PARP z EC50=4 nM i EC90=45 nM w teście całych komórek. MK-4827 hamuje proliferację komórek nowotworowych ze zmutowanymi BRCA-1 i BRCA-2 z CC50 w zakresie 10-100 nM. MK-4827 wykazuje doskonałe hamowanie PARP 1 i 2 z IC50 = odpowiednio 3,8 i 2,1 nM oraz w teście całych komórek [1]. Aby potwierdzić, że niraparyb (MK-4827) hamuje PARP w tych liniach komórkowych, komórki A549 i H1299 traktuje się 1μM MK-4827 przez różne czasy i zmierzono aktywność enzymatyczną PARP za pomocą testu chemiluminescencyjnego. Wyniki pokazują, że niraparyb (MK-4827) hamuje PARP w ciągu 15 minut od leczenia, osiągając około 85% hamowania w komórkach A549 po 1 godzinie i około 55% hamowania po 1 godzinie w przypadku komórek H1299.

Niraparyb (MK-4827) jest dobrze tolerowany i wykazuje skuteczność jako pojedynczy lek w modelu heteroprzeszczepu raka z niedoborem BRCA-1. Niraparyb (MK-4827) jest dobrze tolerowany in vivo i wykazuje skuteczność jako pojedynczy środek w modelu heteroprzeszczepu raka z niedoborem BRCA-1. Niraparyb (MK-4827) charakteryzuje się akceptowalną farmakokinetyką u szczurów z klirensem osoczowym wynoszącym 28 (ml/min)/kg, bardzo dużą objętością dystrybucji (Vd_ss=6,9 l/kg), długi końcowy okres półtrwania (t_1/2=3,4 h) i doskonałą biodostępność, F=65%^[1]. Niraparyb (MK-4827) w obu przypadkach wzmacnia odpowiedź na promieniowanie nowotworu Calu-6 z mutacją p53, przy czym pojedyncza dawka dzienna 50 mg/kg jest skuteczniejsza niż 25 mg/kg podawane dwa razy dziennie^].

Składowanie

Struktura chemiczna