Opis

Lenalidomid (CC-5013) jest pochodną talidomidu i aktywnym doustnie immunomodulatorem.Lenalidomid (CC-5013) jest ligandem cereblonu ligazy ubikwitynowej E3 (CRBN) i powoduje selektywną ubikwitynację i degradację dwóch limfoidalnych czynników transkrypcyjnych, IKZF1 i IKZF3, przez ligazę ubikwitynową CRBN-CRL4.Lenalidomid (CC-5013) specyficznie hamuje wzrost dojrzałych chłoniaków z komórek B, w tym szpiczaka mnogiego, i indukuje uwalnianie IL-2 z komórek T.

Tło

Lenalidomid (znany również jako CC-5013), doustna pochodna talidomidu, jest środkiem przeciwnowotworowym wykazującym działanie przeciwnowotworowe poprzez różne mechanizmy, w tym aktywację układu odpornościowego, hamowanie angiogenezy i bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe.Został szeroko przebadany pod kątem leczenia szpiczaka mnogiego i zespołu mielodysplastycznego, a także zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) i chłoniaka nieziarniczego.Według ostatnich badań Lnalidomid promuje i przywraca funkcję układu odpornościowego u pacjentów z CLL poprzez indukowanie nadekspresji cząsteczek kostymulujących w limfocytach białaczkowych w celu przywrócenia odporności humoralnej i produkcji immunoglobulin, a także poprawy zdolności limfocytów T i komórek białaczkowych do tworzenia synaps z T limfocyty.

Sprawdzenie

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia i Segundo Gonzalez.Lenalidomid i przewlekła białaczka limfocytowa.BioMed Research International 2013.

W Vitro

Lenalidomid silnie stymuluje proliferację limfocytów T i IFN-γ oraz produkcja IL-2.Wykazano, że lenalidomid hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 i podnoszą produkcję cytokiny przeciwzapalnej IL-10 z ludzkich komórek PBMC.Lenalidomid reguluje w dół produkcję IL-6 bezpośrednio, a także poprzez hamowanie interakcji komórek szpiczaka mnogiego (MM) i komórek zrębu szpiku kostnego (BMSC), co nasila apoptozę komórek szpiczaka [2].Zależną od dawki interakcję z kompleksem CRBN-DDB1 obserwuje się w przypadku talidomidu, lenalidomidu i pomalidomidu, przy wartościach IC50 ~30μM, ~3μM i ~3μM, odpowiednio, Te komórki o zmniejszonej ekspresji CRBN (U266-CRBN60 i U266-CRBN75) są mniej wrażliwe niż komórki rodzicielskie na działanie antyproliferacyjne Lenalidomid w zakresie dawka-odpowiedź od 0,01 do 10μM[3].Lenalidomid, analog talidomidu, działa jako molekularny klej między ludzkim cereblonem ligazy ubikwityny E3 a CKIα wykazano, że indukuje ubikwitynację i degradację tej kinazy, przypuszczalnie w ten sposób zabijając komórki białaczkowe przez aktywację p53.

Toksyczność lenalidomidu w dawkach do 15, 22,5 i 45 mg/kg drogą podawania IV, IP i PO.Ograniczone rozpuszczalnością w naszym nośniku do dawkowania PBS, te maksymalne osiągalne dawki lenalidomidu są dobrze tolerowane z wyjątkiem jednej śmierci myszy (z czterech dawek całkowitych) przy dawce 15 mg/kg IV.Warto zauważyć, że w badaniu nie zaobserwowano żadnej innej toksyczności przy dawkach IV 15 mg/kg (n=3) lub 10 mg/kg (n=45) lub przy jakimkolwiek innym poziomie dawki drogą IV, IP i PO.

Przechowywanie

Struktura chemiczna

Powiązane dane biologiczne

Powiązane dane biologiczne