Opis

Lenalidomid (CC-5013) jest pochodną talidomidu i aktywnym immunomodulatorem po podaniu doustnym. Lenalidomid (CC-5013) jest ligandem cereblon ligazy ubikwityny E3 (CRBN) i powoduje selektywną ubikwitynację i degradację dwóch limfoidalnych czynników transkrypcyjnych, IKZF1 i IKZF3, przez ligazę ubikwitynową CRBN-CRL4. Lenalidomid (CC-5013) specyficznie hamuje wzrost dojrzałych chłoniaków z komórek B, w tym szpiczaka mnogiego, i indukuje uwalnianie IL-2 z limfocytów T.

Tło

Lenalidomid (znany również jako CC-5013), doustna pochodna talidomidu, jest lekiem przeciwnowotworowym wykazującym działanie przeciwnowotworowe poprzez różne mechanizmy, w tym aktywację układu odpornościowego, hamowanie angiogenezy i bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe. Został szeroko przebadany pod kątem leczenia szpiczaka mnogiego i zespołu mielodysplastycznego, a także chorób limfoproliferacyjnych, w tym przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) i chłoniaka nieziarniczego. Według ostatnich badań Lnalidomid wspomaga i przywraca funkcjonowanie układu odpornościowego u pacjentów z CLL poprzez indukcję nadekspresji cząsteczek kostymulujących w limfocytach białaczkowych w celu przywrócenia odporności humoralnej i produkcji immunoglobulin, a także poprawy zdolności komórek T i komórek białaczkowych do tworzenia synaps z T. limfocyty.

Odniesienie

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia i Segundo Gonzalez. Lenalidomid i przewlekła białaczka limfatyczna. Międzynarodowe badania BioMed 2013.

In vitro

Lenalidomid silnie stymuluje proliferację limfocytów T i IFN-γ i wytwarzanie IL-2. Wykazano, że lenalidomid hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 i zwiększają wytwarzanie cytokiny przeciwzapalnej IL-10 z ludzkich PBMC. Lenalidomid bezpośrednio reguluje w dół produkcję IL-6, a także hamuje interakcję komórek szpiczaka mnogiego (MM) i komórek zrębowych szpiku kostnego (BMSC), co wzmaga apoptozę komórek szpiczaka [2]. Zależną od dawki interakcję z kompleksem CRBN-DDB1 obserwuje się w przypadku talidomidu, lenalidomidu i pomalidomidu, przy wartościach IC50 ~30μM., ~3μM i ~3μM, odpowiednio, Te komórki o zmniejszonej ekspresji CRBN (U266-CRBN60 i U266-CRBN75) są mniej wrażliwe niż komórki rodzicielskie na działanie antyproliferacyjne. Lenalidomid w zakresie dawka-odpowiedź od 0,01 do 10μM[3]. Lenalidomid, analog talidomidu, działa jako molekularny klej pomiędzy ludzką cereblonem ligazy ubikwitynowej E3 i CKIα wykazano, że indukuje ubikwitynację i degradację tej kinazy, prawdopodobnie zabijając w ten sposób komórki białaczkowe poprzez aktywację p53.

Toksyczność lenalidomidu w dawkach do 15, 22,5 i 45 mg/kg drogą podawania IV, IP i PO. Te maksymalne osiągalne dawki lenalidomidu, ograniczone rozpuszczalnością w naszym nośniku dawkującym PBS, są dobrze tolerowane z wyjątkiem jednej śmierci myszy (z czterech wszystkich dawek) przy dawce 15 mg/kg dożylnie. Warto zauważyć, że w badaniu nie zaobserwowano żadnych innych toksyczności po podaniu dożylnym dawek 15 mg/kg (n=3) lub 10 mg/kg (n=45) ani przy jakimkolwiek innym poziomie dawki podawanej drogą dożylną, dootrzewnową i PO.

Składowanie

Struktura chemiczna

Powiązane dane biologiczne

Powiązane dane biologiczne