Tło

Apiksaban jest wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, którego wartości Ki wynoszą 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio u ludzi i królików[1].

Czynnik X, znany również pod eponimem Czynnik Stuarta – Prowera, jest enzymem kaskady krzepnięcia. Czynnik X jest aktywowany przez hydrolizę do czynnika Xa przez oba czynniki IX. Czynnik Xa jest aktywowaną formą trombokinazy czynnika krzepnięcia. Czynnik hamujący Xa może stanowić alternatywną metodę leczenia przeciwzakrzepowego. Inhibitory Direct Xa są popularnymi antykoagulantami [2].

In vitro: Apiksabanhas wykazywał wysoki stopień siły działania, selektywności i skuteczności w stosunku do czynnika Xa z Ki wynoszącym 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio dla ludzkiego czynnika Xa i króliczego czynnika Xa [1]. Apiksaban wydłużał czas krzepnięcia normalnego ludzkiego osocza w stężeniach (EC2x) wynoszących 3,6, 0,37, 7,4 i 0,4 µM, które są wymagane odpowiednio do podwojenia czasu protrombinowego (PT), zmodyfikowanego czasu protrombinowego (mPT), czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ( APTT) i HepTest. Poza tym apiksaban wykazywał największą siłę działania w osoczu ludzkim i króliczym, ale mniejszą w osoczu szczurów i psów, zarówno w testach PT, jak i APTT [3].

In vivo: Apiksaban wykazywał doskonałą farmakokinetykę z bardzo niskim klirensem (Cl: 0,02 l kg-1h-1) i małą objętością dystrybucji (Vdss: 0,2 l/kg) u psów. Poza tym apiksaban wykazywał również umiarkowany okres półtrwania z T1/2 wynoszący 5,8 godziny i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 58%) [1]. W modelach króliczych zakrzepicy przetoki tętniczo-żylnej (AVST), zakrzepicy żylnej (VT) i zakrzepicy tętnic szyjnych za pośrednictwem prądu elektrycznego (ECAT) apiksaban wywoływał działanie przeciwzakrzepowe przy EC50 wynoszącym 270 nM, 110 nM i 70 nM w sposób zależny od dawki[3 ] Apiksaban znacząco hamował aktywność czynnika Xa z IC50 wynoszącym 0,22 µM u królików ex vivo [4]. U szympansów apiksaban wykazywał również małą objętość dystrybucji (Vdss: 0,17 l kg-1), niski klirens ogólnoustrojowy (Cl: 0,018 l kg-1h-1) i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 59%) [5].

Referencje:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S i in. Odkrycie 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo [3,4- c] pirydyno-3-karboksyamid (Apiksaban, BMS-562247), bardzo silny, selektywny, skuteczny i doustnie stosowany biodostępny inhibitor czynnika krzepnięcia krwi Xa[J]. Journal of Medicinal Chemicals, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa jako antykoagulanty [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B i in. Apiksaban, doustny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor czynnika Xa: badania in vitro, przeciwzakrzepowe i przeciwhemostatyczne [J]. Journal of Thrombosis and Heemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N i in. Metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika inhibitora czynnika Xa apiksabanu u królików [J]. Journal of zakrzepicy i trombolizy, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D i in. Przedkliniczna farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu, silnego i selektywnego inhibitora czynnika Xa [J]. European Journal of Drug Metabolizm i Farmakokinetyka, 2011, 36(3): 129-139.

Apiksaban jest wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, którego wartości Ki wynoszą 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio u ludzi i królików[1].

Czynnik X, znany również pod eponimem Czynnik Stuarta – Prowera, jest enzymem kaskady krzepnięcia. Czynnik X jest aktywowany przez hydrolizę do czynnika Xa przez oba czynniki IX. Czynnik Xa jest aktywowaną formą trombokinazy czynnika krzepnięcia. Czynnik hamujący Xa może stanowić alternatywną metodę leczenia przeciwzakrzepowego. Inhibitory Direct Xa są popularnymi antykoagulantami [2].

In vitro: Apiksabanhas wykazywał wysoki stopień siły działania, selektywności i skuteczności w stosunku do czynnika Xa z Ki wynoszącym 0,08 nM i 0,17 nM odpowiednio dla ludzkiego czynnika Xa i króliczego czynnika Xa [1]. Apiksaban wydłużał czas krzepnięcia normalnego ludzkiego osocza w stężeniach (EC2x) wynoszących 3,6, 0,37, 7,4 i 0,4 µM, które są wymagane odpowiednio do podwojenia czasu protrombinowego (PT), zmodyfikowanego czasu protrombinowego (mPT), czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ( APTT) i HepTest. Poza tym apiksaban wykazywał największą siłę działania w osoczu ludzkim i króliczym, ale mniejszą w osoczu szczurów i psów, zarówno w testach PT, jak i APTT [3].

In vivo: Apiksaban wykazywał doskonałą farmakokinetykę z bardzo niskim klirensem (Cl: 0,02 l kg-1h-1) i małą objętością dystrybucji (Vdss: 0,2 l/kg) u psów. Poza tym apiksaban wykazywał również umiarkowany okres półtrwania z T1/2 wynoszący 5,8 godziny i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 58%) [1]. W modelach króliczych zakrzepicy przetoki tętniczo-żylnej (AVST), zakrzepicy żylnej (VT) i zakrzepicy tętnic szyjnych za pośrednictwem prądu elektrycznego (ECAT) apiksaban wywoływał działanie przeciwzakrzepowe przy EC50 wynoszącym 270 nM, 110 nM i 70 nM w sposób zależny od dawki[3 ] Apiksaban znacząco hamował aktywność czynnika Xa z IC50 wynoszącym 0,22 µM u królików ex vivo [4]. U szympansów apiksaban wykazywał również małą objętość dystrybucji (Vdss: 0,17 l kg-1), niski klirens ogólnoustrojowy (Cl: 0,018 l kg-1h-1) i dobrą biodostępność po podaniu doustnym (F: 59%) [5].

Referencje:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S i in. Odkrycie 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo [3,4- c] pirydyno-3-karboksyamid (Apiksaban, BMS-562247), bardzo silny, selektywny, skuteczny i doustnie stosowany biodostępny inhibitor czynnika krzepnięcia krwi Xa[J]. Journal of Medicinal Chemicals, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa jako antykoagulanty [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B i in. Apiksaban, doustny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor czynnika Xa: badania in vitro, przeciwzakrzepowe i przeciwhemostatyczne [J]. Journal of Thrombosis and Heemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N i in. Metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika inhibitora czynnika Xa apiksabanu u królików [J]. Journal of zakrzepicy i trombolizy, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D i in. Przedkliniczna farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu, silnego i selektywnego inhibitora czynnika Xa [J]. European Journal of Drug Metabolizm i Farmakokinetyka, 2011, 36(3): 129-139.

Struktura chemiczna