LektalidomidXX wieku, ponieważ powodował niszczycielskie wady u noworodków, ale jednocześnie był szeroko stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego i innych nowotworów krwi i może, wraz ze swoimi chemicznymi krewnymi, sprzyjać niszczeniu komórek dwóch specyficznych białek należących do rodzina konwencjonalnych białek „wolnych od leków” (czynników transkrypcyjnych), które mają specyficzny wzór molekularny, motyw palca cynkowego C2H2.

W niedawnym badaniu opublikowanym w międzynarodowym czasopiśmie Science naukowcy z MIT Boulder Institute i innych instytucji odkryli, że talidomid i leki pokrewne mogą stanowić dla badaczy punkt wyjścia do opracowania nowego typu związku przeciwnowotworowego, który ma być skierowany przeciwko około 800 czynniki transkrypcyjne, które mają ten sam motyw. Czynniki transkrypcyjne wiążą się z DNA i koordynują ekspresję wielu genów, które często są specyficzne dla określonych typów komórek lub tkanek; białka te są powiązane z wieloma rodzajami nowotworów, gdy zaczną działać nieprawidłowo, jednak badacze odkryli, że wybranie ich na cel w celu opracowania leków może być trudne, ponieważ czynniki transkrypcyjne często nie trafiają w miejsca, w których cząsteczki leku wchodzą z nimi w bezpośredni kontakt.

Talidomid i jego chemiczne odpowiedniki, pomalidomid i lenalidomid, mogą pośrednio atakować swoje cele poprzez wykorzystanie białka zwanego cereblonem – dwóch czynników transkrypcyjnych posiadających C2H2 ZF: IKZF1 i IKZF3. Cereblon to specyficzna cząsteczka zwana ligazą ubikwitynową E3, która może znakować określone białka w celu degradacji w komórkowym układzie krążenia. W przypadku braku talidomidu i jego krewnych, cereblon ignoruje IKZF1 i IKZF3; w ich obecności sprzyja rozpoznawaniu tych czynników transkrypcyjnych i ich znakowaniu w celu przetwarzania.

Nowa rola dlaTenstarożytnylek

Ludzki genom jest zdolny do kodowania około 800 czynników transkrypcyjnych, takich jak IKZF1 i IKZF3, które są w stanie tolerować pewne mutacje w motywie C2H2 ZF; identyfikacja konkretnych czynników, które mogą pomóc w opracowywaniu leków, może pomóc badaczom odkryć, czy inne podobne czynniki transkrypcyjne są podatne na leki podobne do talidomidu. Jeśli obecny był jakikolwiek lek podobny do talidomidu, badacze mogli dokładnie określić właściwości C2H2 ZF obserwowane przez białko cereblon, które następnie sprawdzano pod kątem zdolnościtalidomid, pomalidomid i lenalidomid w celu wywołania degradacji 6572 specyficznych wariantów motywu C2H2 ZF w modelach komórkowych. Ostatecznie badacze zidentyfikowali sześć białek zawierających C2H2 ZF, które stałyby się wrażliwe na te leki, przy czym czterech z nich nie uważano wcześniej za cele dla talidomidu i jego krewnych.

Następnie badacze przeprowadzili charakterystykę funkcjonalną i strukturalną IKZF1 i IKZF3, aby lepiej zrozumieć mechanizmy interakcji między czynnikami transkrypcyjnymi, cereblonem i ich talidomidem. Poza tym przeprowadzili także 4661 mutacyjnych modeli komputerowych, aby sprawdzić, czy można przewidzieć, że inne czynniki transkrypcyjne dołączą do cereblonu w obecności leku. Naukowcy wskazali, że odpowiednio zmodyfikowane leki podobne do talidomidu powinny indukować cereblon do znakowania określonych izoform czynnika transkrypcyjnego C2H2 ZF w celu zmiany jego przeznaczenia.