Tło

Ezetimib jest silnym i nowym inhibitorem wchłaniania cholesterolu [1].

Cholesterol jest cząsteczką lipidową i jest niezbędny do budowy i utrzymania integralności strukturalnej i płynności błon.Służy również jako prekursor witaminy D, kwasów żółciowych i hormonów steroidowych.

W zróżnicowanych komórkach Caco-2 inkubowanych z karotenoidem (1 μM), ezetymib (10 mg/l) hamował transport karotenoidów z 50% hamowaniem dla ɑ-karotenu i β-karotenu.Hamował również transport β-kryptoksantyny, likopenu i luteiny:zeaksantyny (1:1).Jednocześnie ezetymib hamował transport cholesterolu o 31%.Ezetimib zmniejszał ekspresję receptorów powierzchniowych SR-BI, transportera kasety wiążącej ATP, podrodziny A (ABCA1), białka Niemanna-Picka typu C1 Like 1 (NPC1L1) i receptora kwasu retinoidowego (RAR)γ, białek wiążących elementy regulujące sterole SREBP -1 i SREBP-2 oraz wątrobowy receptor X (LXR)β [3].

U myszy pozbawionych apolipoproteiny E (apoE-/-) ezetymib (3 mg/kg) hamował wchłanianie cholesterolu o 90%.Ezetimibe obniża poziom cholesterolu w osoczu, podwyższa poziom HDL i hamuje progresję miażdżycy [1].W badaniach III fazy na ludziach ezetymib (10 mg) znacząco obniżył poziom cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz podwyższył poziom cholesterolu HDL [2].

Bibliografia:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, silny inhibitor wchłaniania cholesterolu, hamuje rozwój miażdżycy u myszy z nokautem ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Odkrycie ezetymibu: widok z zewnątrz receptora.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Podczas A, Dawson HD, Harrison EH.Transport karotenoidów jest zmniejszony, a ekspresja transporterów lipidów SR-BI, NPC1L1 i ABCA1 jest obniżona w komórkach Caco-2 traktowanych ezetymibem.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Opis

Ezetimibe (SCH 58235) jest silnym inhibitorem wchłaniania cholesterolu.Ezetimibe jest inhibitorem Niemanna-Pick C1-podobny (NPC1L1) i jest silnym aktywatorem Nrf2.

W Vitro

Ezetimibe (Eze) działa jako silny aktywator Nrf2, nie powodując cytotoksyczności.Ezetimib wzmaga transaktywację Nrf2, co wykazano w teście reporterowym lucyferazy.Ezetimibe reguluje również w górę geny docelowe Nrf2, w tym GSTA1, oksygenazę hemową-1 (HO-1) i Nqo-1 w komórkach Hepa1c1c7 i MEF.Ezetimib reguluje w górę geny docelowe Nrf2 w komórkach Nrf2+/+ MEF, podczas gdy indukcja ta jest całkowicie zablokowana w komórkach Nrf2-/- MEF.Podsumowując, Ezetimibe działa jako nowy induktor Nrf2 w sposób niezależny od ROS[1].Ludzkie hepatocyty huh7 są wstępnie traktowane ezetymibem (10μM, 1 h) i inkubowano z kwasem palmitynowym (PA, 0,5 mM, 24 h) w celu wywołania stłuszczenia wątroby.Leczenie ezetymibem znacząco osłabia poziomy triglicerydów (TG) podwyższone przez PA, co jest zgodne z naszym badaniem na zwierzętach.Traktowanie PA spowodowało około 20% spadek ekspresji mRNA ATG5, ATG6 i ATG7, który został zwiększony przez leczenie ezetymibem.Ponadto leczenie ezetymibem znacznie zwiększyło wywołane przez PA zmniejszenie obfitości białka LC3 [2].

MCE nie potwierdziło niezależnie dokładności tych metod.Mają one charakter wyłącznie informacyjny.

Podawanie ezetymibu (Eze) zmniejsza masę wątroby myszy karmionych dietą z niedoborem metioniny i choliny (MCD).Jest to zgodne z korzystnym wpływem ezetymibu na stłuszczenie wątroby.Histologia wątroby wykazuje wyraźne występowanie wielu kropelek tłuszczu makropęcherzykowego u myszy na diecie MCD, ale leczenie ezetymibem znacznie zmniejsza liczbę i wielkość tych kropelek.Ponadto zwłóknienie wątroby u myszy karmionych dietą MCD jest znacznie osłabiane przez ezetymib [1].Poziomy lipidów we krwi i wątrobie, w tym TG, wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i całkowitego cholesterolu (TC) są znacznie obniżone u szczurów OLETF leczonych ezetymibem.Co więcej, szczury OLETF wykazują wyższe poziomy glukozy, insuliny, HOMA-IR, TG, FFA i TC w surowicy niż zwierzęta LETF, które są znacznie zmniejszane przez Ezetimibe.Ponadto analiza histologiczna wykazała, że ​​szczury kontrolne OLETF wykazywały większe krople lipidów w hepatocytach niż kontrole LETO w tym samym wieku, które są atenuowane przez podanie ezetymibu [2].

Przechowywanie

Struktura chemiczna