Tło

Ezetymib jest silnym i nowym inhibitorem wchłaniania cholesterolu [1].

Cholesterol jest cząsteczką lipidową niezbędną do budowy i utrzymania integralności strukturalnej i płynności błon. Służy także jako prekursor witaminy D, kwasów żółciowych i hormonów steroidowych.

W zróżnicowanych komórkach Caco-2 inkubowanych z karotenoidem (1 µM) ezetymib (10 mg/l) hamował transport karotenoidów z 50% hamowaniem ɑ-karotenu i β-karotenu. Hamuje także transport β-kryptoksantyny, likopenu i luteiny:zeaksantyny (1:1). Jednocześnie ezetymib hamował transport cholesterolu o 31%. Ezetymib zmniejszał ekspresję receptorów powierzchniowych SR-BI, transportera kasety wiążącej ATP, podrodziny A (ABCA1), białka Niemanna-Picka typu C1 Like 1 (NPC1L1) i receptora kwasu retinoidowego (RAR)γ, białek wiążących elementy sterolowo-regulacyjne SREBP -1 i SREBP-2 oraz wątrobowy receptor X (LXR)β [3].

U myszy z nokautem apolipoproteiny E (apoE-/-) ezetymib (3 mg/kg) hamował wchłanianie cholesterolu o 90%. Ezetymib obniża poziom cholesterolu w osoczu, zwiększa poziom HDL i hamuje postęp miażdżycy [1]. W badaniach III fazy na ludziach ezetymib (10 mg) istotnie obniżał poziom cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz zwiększał poziom cholesterolu HDL [2].

Referencje:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L i in. Ezetymib, silny inhibitor wchłaniania cholesterolu, hamuje rozwój miażdżycy u myszy z nokautem ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Klader JW. Odkrycie ezetymibu: spojrzenie spoza receptora. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Podczas A, Dawson HD, Harrison EH. Transport karotenoidów jest zmniejszony, a ekspresja transporterów lipidów SR-BI, NPC1L1 i ABCA1 jest obniżona w komórkach Caco-2 leczonych ezetimibem. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Opis

Ezetymib (SCH 58235) jest silnym inhibitorem wchłaniania cholesterolu. Ezetymib jest inhibitorem Niemanna-Picka C1-podobnym (NPC1L1) i silnym aktywatorem Nrf2.

In vitro

Ezetymib (Eze) działa jako silny aktywator Nrf2, nie powodując cytotoksyczności. Ezetymib wzmaga transaktywację Nrf2, co wykazano w teście reporterowym lucyferazy. Ezetymib zwiększa także ekspresję genów docelowych Nrf2, w tym GSTA1, oksygenazy hemowej-1 (HO-1) i Nqo-1 w komórkach Hepa1c1c7 i MEF. Ezetymib zwiększa ekspresję genów docelowych Nrf2 w komórkach Nrf2+/+ MEF, podczas gdy indukcja ta jest całkowicie zablokowana w komórkach Nrf2-/- MEF. Podsumowując, ezetimibe działa jako nowy induktor Nrf2 w sposób niezależny od ROS[1]. Ludzkie hepatocyty huh7 wstępnie leczono ezetymibem (10μM, 1 godz.) i inkubowano z kwasem palmitynowym (PA, 0,5 mM, 24 godz.) w celu wywołania stłuszczenia wątroby. Leczenie ezetymibem znacząco osłabia podwyższone stężenie trójglicerydów (TG) pod wpływem PA, co jest zgodne z wynikami naszego badania na zwierzętach. Leczenie PA spowodowało około 20% zmniejszenie ekspresji mRNA ATG5, ATG6 i ATG7, które zostało zwiększone w wyniku leczenia ezetimibem. Ponadto leczenie ezetymibem znacząco zwiększało wywołane przez PA zmniejszenie obfitości białka LC3 [2].

MCE nie potwierdziło niezależnie dokładności tych metod. Mają one wyłącznie charakter informacyjny.

Podawanie ezetymibu (Eze) zmniejsza masę wątroby myszy karmionych dietą ubogą w metioninę i cholinę (MCD). Jest to zgodne z korzystnym wpływem ezetymibu na stłuszczenie wątroby. Histologia wątroby wykazuje wyraźne liczne makropęcherzykowe kropelki tłuszczu u myszy na diecie MCD, jednak leczenie ezetymibem znacząco zmniejsza liczbę i wielkość tych kropelek. Co więcej, ezetymib łagodzi zwłóknienie wątroby u myszy karmionych dietą MCD[1]. U szczurów OLETF leczonych ezetymibem stężenie lipidów we krwi i wątrobie, w tym TG, wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i cholesterolu całkowitego (TC), jest znacząco obniżone. Ponadto szczury OLETF wykazują wyższe poziomy glukozy, insuliny, HOMA-IR, TG, FFA i TC w surowicy niż zwierzęta LETF, które są znacznie obniżone przez ezetymib. Ponadto analiza histologiczna wykazała, że ​​szczury kontrolne OLETF wykazywały większe kropelki lipidów w hepatocytach w porównaniu z grupą kontrolną LETO dobraną pod względem wieku, co zostało osłabione przez podawanie ezetymibu [2].

Składowanie

Struktura chemiczna